乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，发病率和死亡率逐年上升，且越来越年轻化。随着医疗技术的进步，乳腺癌的治疗方法得到改善，患者的预后生存明显延长，诸如选择性细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂联合内分泌治疗（ET）等“内分泌+”治疗模式，为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来显著的生存获益。 晚期乳腺癌患者的生存期不断延长，乳腺癌的治疗目标逐渐在“活得长”的基础上走向“活得好”，如何提升患者生活质量成为临床医师和学者们密切关注的问题。近期，一项汇总分析（pooled analysis）进一步明确了来自诺华的CDK4/6抑制剂ribociclib对晚期乳腺癌患者生活质量（QoL）的改善情况，在今年的欧洲肿瘤内科学会乳腺癌大会（2021 ESMO Breast Cancer）上，该汇总分析公布了更多细节和亚组分析结果。此外，在今年的美国临床肿瘤学会大会（2021 ASCO）上，进一步探索了MONALEESA-7研究工作生产力丧失（Work Productivity Loss, WPL）与生活质量评分之间的关系。本期“蒙女士时间”栏目，将回顾往昔研究结果，并特邀复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授点评研究进展，为大家带来本汇总分析的最新数据，以飨读者。
基于MONALEESA-2、MONALEESA-3和MONALEESA-7研究的优异结果，证实了ribociclib联合不同ET方案一线或二线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的有效性和安全性。尤为突出的是MONALEESA-3和MONALEESA-7研究更是获得了总生存期（OS）上的显著获益，已成为绝经前、围绝经期、绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的基石治疗方案。
在给患者带来更长久的新生希望的同时，生活质量的提升也已成为当下晚期乳腺癌患者治疗的目标，ESMO-临床获益量表（MCBS）已将QoL作为临床效益评价的重要指标之一[1]。基于此，MONALEESA-2，3，7研究分别评估了患者的QoL获益[2-4]。在2020 ESMO年会上，一项汇总分析[5]纳入了MONALEESA-2研究（全部）、MONALEESA-3研究（初始内分泌治疗）和MONALEESA-7研究（ribociclib或安慰剂+NASI治疗）中的1528例患者，其中ribociclib+ET组819例、安慰剂+ET组709例，并初步证实了ribociclib+ET方案可维持或改善HR+/HER2−晚期乳腺癌患者的生活质量。2021 ESMO乳腺癌年会上，该汇总分析披露了更多如下细节。
Ribociclib推迟了所有患者的QLQ-C30 TTD
至生活质量恶化时间（TTD，Time To Deterioration）定义为指标出现恶化的时间（即相较基线变化≥10%）。本汇总分析结果显示，ribociclib+ET和安慰剂+ET方案，欧洲生命质量协作组癌症核心量表（EORTC QLQ-C30）的TTD分别为39.6个月和33.1个月 [风险比（HR），0.789；95%置信区间（CI），0.664-0.937]，详见图1。
图1 MONALEESA研究汇总分析：EORTC QLQ-C30评分出现≥10%变化的时间
Ribociclib对各临床症状QLQ-C30 TTD的影响
（1）Ribociclib对恶心/呕吐的评分没有显著影响
本汇总分析结果显示，ribociclib联合内分泌治疗和安慰剂联合内分泌治疗，EORTC QLQ-C30恶心/呕吐评分的TTD分别为57.9个月和未达到（NE）（HR，1.04；95% CI，0.82-1.31），没有显著影响，详见图2。
图2 MONALEESA研究汇总分析：EORTC QLQ- C30恶心/呕吐评分出现≥12分变化的时间
（2）Ribociclib推迟了QLQ-C30腹泻评分TTD
本汇总分析结果显示，ribociclib联合内分泌治疗和安慰剂联合内分泌治疗，EORTC QLQ-C30腹泻评分的TTD分别为NE和55.2个月（HR，0.76；95% CI，0.59-1.00），详见图3。
图3 MONALEESA研究汇总分析：EORTC QLQ-C30腹泻评分出现≥10分变化的时间
（3）焦虑/抑郁评分不受ribociclib影响
本汇总分析结果显示，患者的焦虑/抑郁状态不受ribociclib影响，详见图4。
图4 MONALEESA研究汇总分析：EQ-5D-5L焦虑/抑郁评分变化
Ribociclib对相关亚组GHS TTD的影响
本汇总分析进一步分析了ribociclib对各年龄层、各转移部位、各分子分型TTD的影响，详见图5。
图5 MONALEESA研究汇总分析森林图：GHS评分出现≥10%变化的时间
（1）Ribociclib推迟了所有年龄组的GHS TTD
本汇总分析结果显示，在年龄<40岁、40-55岁和55岁以上的人群中，均可以观察到ribociclib对GHS评分改善的趋势，详见图6。
图6 MONALEESA研究汇总分析：在各年龄组中，GHS评分出现≥10%变化的时间
（2）无论转移部位数量，ribociclib均可推迟GHS TTD
本汇总分析结果显示，在具有1个转移部位、2个转移部位和3个及以上转移部位的乳腺癌患者中，均可以观察到ribociclib对GHS评分的改善，详见图7。
图7 MONALEESA研究汇总分析：在各转移部位数量中，GHS评分出现≥10%变化的时间
（3）Ribociclib延长了管腔型乳腺癌的GHS TTD
本汇总分析结果显示，ribociclib可延长管腔型（luminal）乳腺癌患者的GHS TTD，详见图8。
图8 MONALEESA研究汇总分析：在管腔型乳腺癌中，GHS评分出现≥10%变化的时间
（4）Ribociclib对基底样型乳腺癌没有影响
本汇总分析结果显示，ribociclib对基底样型（basal-like）乳腺癌患者的GHS TTD没有影响，详见图9。
图9 MONALEESA研究汇总分析：在基底样型乳腺癌中，GHS评分出现≥10%变化的时间
（5）Ribociclib推迟了HER2富集型乳腺癌的GHS TTD
本汇总分析结果显示，ribociclib推迟了HER2富集型（HER2E）乳腺癌患者的GHS TTD，详见图10。
图10 MONALEESA研究汇总分析：在HER2过表达型乳腺癌中，GHS评分出现≥10%变化的时间
2021 ASCO大会上，Debu Tripathy等[6]进一步探索了MONALEESA-7研究中，绝经前HR+/HER2-乳腺癌患者的工作生产力丧失和EORTC QLQ-C30及欧洲生命质量协作组乳腺癌专用生命质量量表 (EORTC QLQ-BR23) 之间的关系。结果显示，EORTC QLQ-C30中总体生活质量和其他功能维度评分 [包括“生理功能 (physical functioning) ”、“角色功能 (role functioning) ”、“认知功能 (cognitive functioning) ”、“情绪功能 (emotional functioning) ”和“社会功能 (social functioning) ”]较低者，以及症状维度评分较高者，工作生产力丧失程度较大。
此外，工作生产力的丧失还与EORTC QLQ-BR23中“乳腺症状 (breast symptoms) ”、“手臂症状 (arm symptoms) ”和“脱发焦虑 (upset by hair loss) ”等症状维度评分升高，以及“未来前景 (future perspective) ”和“外形顾虑 (body image) ”等功能维度评分降低有关。进一步探究发现，NSAI队列的亚组分析结果与意向性质量分析人群（ITT）一致。
研究者提出，未来还需要进行更多的研究，通过多变量分析来进一步明确哪些EORTC评分维度和条目，可能是工作生产力丧失的独立因素，或可为工作能力障碍者和相应的干预策略提供预后评测工具，并使高危患者的工作生产力丧失程度最小化。
胡夕春 教授
主任医师、教授、博士研究生导师
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任
临床试验机构常务副主任 博士研究生导师
ESMO乳腺癌Faculty Member
ABC5 panelist
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会主委
中华医学会肿瘤分会肿瘤内科专委会副主委
上海市化疗质控中心主任
中国研究型医院学会乳腺专委会副主委
中国抗癌协会乳腺癌专委会常委兼秘书长
上海抗癌协会癌症康复和姑息治疗专委会主委
国家食品药品监督管理局审评中心审评专家
CDK4/6抑制剂ribociclib对乳腺癌患者的生存改善作用已在诸多大型研究和临床实践中得以体现，积累了非常丰富的循证证据，尤其是在绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的长期随访中位OS甚至可以长达5年之久。而在CDK4/6抑制剂问世前，很少有药物能够证明其OS获益。近年来随着医疗技术的不断提升，肿瘤患者的生存期得到显著延长，人们开始认识到改善生活质量对于晚期肿瘤患者同样重要。ESMO-MCBS的临床效益评价中，生活质量成为评估患者获益的关键指标之一，本研究则是CDK4/6抑制剂ribociclib对HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的生活质量汇总分析。
本汇总分析结果显示，与安慰剂+ET方案相比，ribociclib+ET推迟或维持了部分临床表现的TTD，包括腹泻评分、焦虑/抑郁评分，恶心呕吐评分。同时，ribociclib+ET方案在许多临床相关亚组中推迟了GHS的TTD，包括年轻患者，这部分患者疾病更易侵袭、预后更差、常伴有多个部位转移。此外，ribociclib+ET方案对管腔型、HER2富集型乳腺癌的TTD有所推迟，而基底样型乳腺癌则可以维持TTD。
CDK4/6抑制剂联合ET用于晚期乳腺癌患者的ESMO-MCBS评分，根据患者状态和使用药物的不同而有所区别。基于现有的数据，MONALEESA-7研究中ribociclib+ET方案一线治疗绝经前患者的MCBS评分达到5分，是目前各类CDK4/6抑制剂联合ET方案治疗晚期乳腺癌患者的研究中，唯一获得MCBS满分的治疗组合，让患者不仅“活得更长”，同时也“活得更好”。
在今年的ASCO上，一项关于MONALEESA-7研究中绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者工作生产力丧失和EORTC QLQ-C30及QLQ-BR23评分关系的研究，进一步探索了可能对患者工作生产力产生影响的因素。当然，未来还需要进一步纳入更多分析指标，争取可以细化至每个条目的具体内容，以期为患者预后及工作、生活管理提供更多参考。
基于丰富的循证依据和优异的研究数据，《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2021版）》、《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2020版）》和《美国国立综合癌症网络（NCCN）临床实践指南：乳腺癌（2021版）》等国内外多部指南，均将CDK4/6抑制剂联合ET证据级别提升为Ⅰ级，使之全面成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的首选推荐。通过本汇总分析，可以看到ribociclib+ET方案不仅可以延长患者的OS，更可以改善或维持患者的生活质量，从而为患者带来全病程、全方位的疾病管理。
CDK4/6抑制剂的问世，引领乳腺癌治疗迈入靶向联合内分泌治疗新时代。期待未来能够产出更多数据，有更多研究关注患者感受，在追求“长生存”的基础上，不忘为患者带来“好生活”。这同时也给我国的新药研发指明了方向，过去我们仅仅重视药物的疗效和不良反应，现在我们还需关注患者的生活质量。
参考文献
[1] Cherny NI, et al. ESMO-Magnitude of Clinical Benefit Scale version 1.1. Ann Oncol. 2017; 28: 2340-2366.
[2] Verma S, et al. Health-related quality of life of postmenopausal women with hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer treated with ribociclib + letrozole: results from MONALEESA-2. Breast Cancer Res Treat. 2018; 170: 535-545.
[3] Fasching PA, et al. Ribociclib plus fulvestrant for advanced breast cancer: Health-related quality-of-life analyses from the MONALEESA-3 study. Breast. 2020; 54: 148-154.
[4] Harbeck N, et al. Health-related quality of life in premenopausal women with hormone-receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer treated with ribociclib plus endocrine therapy: results from a phase III randomized clinical trial (MONALEESA-7). Ther Adv Medical Oncol. 2020; 12: 1758835920943065.
[5] Fasching PA, et al. Pooled analysis of patient (pt)-reported quality of life (QOL) in the MONALEESA (MONALEESA)-2, -3, and -7 trials of ribociclib (RIB) plus endocrine therapy (ET) to treat hormone receptor–positive, HER2-negative (HR+/HER2−) advanced breast cancer (ABC). Oral presentation at: ESMO 2020. Abstract 276O.
[6] Debu Tripathy, et al. CORRelation Between Work Productivity Loss and EORTC QLQ-C30 Domains From the MONALEESA-7 Trial of Premenopausal Women With HR+/HER2− Advanced Breast Cancer. 2021 ASCO Poster 1051.
